Wien (OTS) – Methotrexat (MTX) ist seit Jahrzehnten die wichtigste
Basistherapie
bei rheumatoider Arthritis. Wie das Medikament das Immunsystem in den
ersten Behandlungswochen verändert, war bislang jedoch nur
unzureichend geklärt. Forschende der Medizinischen Universität Wien
zeigen nun, dass MTX bereits innerhalb weniger Wochen koordinierte
Veränderungen des Immunsystems auslöst. Ein Team der
Universitätsklinik für Innere Medizin III identifizierte dabei frühe
zelluläre und molekulare Signaturen, die auf ein gutes oder
unzureichendes Therapieansprechen hinweisen könnten. Für die im
Fachjournal Annals of the Rheumatic Diseases veröffentlichte Studie
wurden Einzelzell-RNA-Sequenzierung und Immunphänotypisierung
kombiniert.
Die Studie kombiniert modernste Einzelzell-RNA-Sequenzierung (
Single-Cell RNA Sequencing) mit fortschrittlicher
Immunphänotypisierung, um Veränderungen von Immunzellpopulationen und
molekularen Signalwegen bei Patient:innen ab Beginn einer MTX-
Therapie über die Zeit hinweg zu verfolgen.
Zwtl.: Die Immunantwort auf Methotrexat im Zeitverlauf
Die Studie wurde von Teresa Preglej und Anela Tosevska von der
Klinischen Abteilung für Rheumatologie der Universitätsklinik für
Innere Medizin III der Medizinischen Universität Wien geleitet und
entstand in enger Zusammenarbeit von Rheumatolog:innen,
Immunolog:innen, Computational Biologists sowie internationalen
Partnern aus Schweden und Deutschland. „Methotrexat wird seit
Jahrzehnten erfolgreich eingesetzt, dennoch waren viele Aspekte
seines Wirkmechanismus bislang erstaunlich wenig verstanden“, erklärt
Erstautorin Teresa Preglej. „Indem wir Patientinnen und Patienten
bereits ab Therapiebeginn begleitet haben, konnten wir Veränderungen
des Immunsystems beobachten, die lange vor einer klinisch messbaren
Verbesserung auftreten.“
„Unsere Ergebnisse liefern ein detailliertes Bild davon, wie das
Immunsystem von Patientinnen und Patienten auf Methotrexat reagiert“,
ergänzt Erstautorin Anela Tosevska. „Ein besseres Verständnis dieser
frühen Veränderungen könnte künftig dabei helfen, jene Patientinnen
und Patienten zu identifizieren, die wahrscheinlich besonders von der
Therapie profitieren.“
Zwtl.: Frühe Veränderungen unterscheiden Responder und Non-Responder
Die Forschenden begleiteten Patient:innen mit RA, die noch nie
eine Therapie erhalten hatten, während der ersten zwölf Wochen einer
MTX-Behandlung. Bereits nach drei Wochen konnten deutliche
Veränderungen im Immunsystem nachgewiesen werden – zu einem
Zeitpunkt, an dem sich klinische Verbesserungen noch kaum erkennen
ließen. Zu den auffälligsten Beobachtungen gehörten eine Abnahme der
T-follikulären Helferzellen (Tfh-Zellen) sowie der Plasmablasten,
spezialisierter antikörperproduzierender B-Zellen. Diese
Veränderungen traten vor allem bei jenen Patient:innen auf, die
später gut auf die Therapie ansprachen, während sich bei Non-
Respondern nur geringe vergleichbare Immunveränderungen zeigten.
„Eine der spannendsten Beobachtungen war, dass sich entscheidende
Immunzellpopulationen bereits innerhalb weniger Wochen verändern“,
dass sich entscheidende Immunzellpopulationen bereits innerhalb
weniger Wochen verändern“, sagt Michael Bonelli, Ko-Seniorautor der
Studie. „Solche frühen Signaturen könnten künftig dabei helfen, den
Therapieerfolg deutlich früher vorherzusagen, als dies heute möglich
ist“, ergänzt Lisa Göschl, ebenfalls Ko-Seniorautorin der Studie (
beide Klinische Abteilung für Rheumatologie der MedUni Wien).
Zwtl.: Neue Einblicke in Wirkungsweise einer etablierten
Standardtherapie
Neben Veränderungen der Immunzellpopulationen identifizierte die
Studie umfangreiche molekulare Umprogrammierungen des Immunsystems
und beschrieb bislang nicht erkannte Signalwege, die mit der MTX-
Therapie in Zusammenhang stehen. Ergänzende Laborexperimente zeigten
darüber hinaus direkte Effekte von MTX auf die Entwicklung von
Plasmablasten. Damit liefert die Arbeit eine der bislang
umfassendsten Analysen der biologischen Wirkmechanismen von
Methotrexat und schafft eine wertvolle Grundlage für zukünftige
Forschungsarbeiten.
Zwtl.: Perspektiven für eine personalisierte Therapie
Mit ihrer zeitlich hochaufgelösten Darstellung der Immunantwort
auf Methotrexat liefert die Studie neue Erkenntnisse über eine der
wichtigsten Therapien der Rheumatologie und eröffnet neue
Perspektiven für personalisierte Behandlungsstrategien. Denn obwohl
Methotrexat nach wie vor die Basistherapie der rheumatoiden Arthritis
darstellt, spricht ein erheblicher Teil der Patient:innen nicht
ausreichend auf die Behandlung an. Frühzeitige biologische Marker für
den Therapieerfolg könnten künftig dazu beitragen, die Behandlung
gezielter zu steuern und Betroffenen rascher alternative
Therapieoptionen zu ermöglichen.
Publikation: Annals of the Rheumatic Diseases
Time-resolved immune dynamics in rheumatoid arthritis under
methotrexate therapy
Teresa Preglej*, Anela Tosevska* Marie Brinkmann, Philipp
Schatzlmaier, Franziska Schmidt, Jakov Korzhenevich, Elisabeth
Simader, Daniela Sieghart, Philipp Hofer, Thomas Krausgruber, Lina
Dobnikar, Christoph Bock, Thomas Karonitsch, Renate Kain, Hannes
Stockinger, Josef S. Smolen, Wilfried Ellmeier, Leonid Padyukov,
Marta Rizzi, Daniel Aletaha, Lisa Göschl#, Michael Bonelli#
https://doi.org/10.1016/j.ard.2026.05.018